Медксенон

СВОЙСТВА КсеМед®

Ксенон благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам благородного газа находит все более широкое применение в медицине. Он открывает новые горизонты в медико-биологической практике, поскольку сочетает низкую токсичность с возможностью растворяться в биологических жидкостях и клеточных мембранах, осуществлять воздействие на обменные и клеточные процессы посредством физических и биофизических механизмов. В то же время клиническое использование ксенона опережает наши представления о физиологии и патофизиологии изменений в организме и его отдельных структурах, возникающих при взаимодействии с ксеноном.

Его порядковый номер 54. Молекулярный вес = 131,3. Плотность = 5,897 г/л., что в 4,5 раза тяжелее воздуха и в 3,2 раза выше, чем у N2 0. Точка кипения = 108,1 °С, замерзания = -140 °С. Коэффициент растворимости: масло/вода — 20, кровь/газ = 0,14 (для сравнения коэффициент кровь/газ для N2O – 0,47). Последние показатели являются самыми важными физическими характеристиками ксенона, поскольку они определяют быструю индукцию и быструю элиминацию газа с мгновенным выходом из наркоза. В этом качестве ксенону нет равных среди анестетиков. Ксенон обладает более мощной наркотической силой по сравнению с N2O . Его МАК = 50%. В условиях моноанестезии при концентрации 70-80% Хе через 5-6 мин вызывает хирургическую стадию наркоза, обеспечивает адекватную анестезиологическую защиту. Пробуждение наступает через 2-3 минуты после прекращения подачи ксеноно-кислородной смеси пациенту с полным восстановлением сознания и приятными ощущениями.

Фармакодинамика и фармакокинетика, токсичность ксенона:

· Слабо растворим в жидких средах организма, быстро элиминируется преимущественно через легкие, не подвергается биотрансформации. Обладает способностью связываться с белками плазмы, гемоглобином и миоглобином.
· Может образовывать соединения в форме кристаллогидратов с водой [ Xe *( H 2 O )*6], с фтором, толуолом, хлороформом, четыреххлористым углеродом.
· Xe обладает высокой растворимостью в липидах, следовательно неравномерно распределяется в тканях организма. Накопление вещества отмечается в жировой ткани и в хорошо васкуляризованных регионах, в большей степени в надпочечниках, чем в мозге.
· Субхроническое назначение Хе (2,5 ч/день в течение 7 дней) не вызывает токсического влияния на системы жизнеобеспечения: мозг, легкие, печень, почки, надпочечники.
· Хе/О 2 (70/30) приводит к единичному пикнозу ядер в коре и мозговом веществе надпочечников крыс Однако в случае ингаляции смеси закись азота/кислород (70/30) подобные изменения более выражены.
· Xе не обладает острой и хронической токсичностью, тератогенностью и эмбриотоксичностью, не является аллергеном, не нарушает целостность структур мозга.
· В наркотической концентрации Хе вызывает увеличение линейного мозгового кровотока, при этом не увеличивается внутричерепное давление.Метаболизм мозга не меняется.
· Не влияет на показатели сердечно-сосудистой и гемодинамической систем в наркотических концентрациях. Ингаляционная смесь 70 % ксенона – 30 % кислорода в первые 15 мин реперфузии после региональной ишемии у крыс снижает размеры инфаркта миокарда по сравнению с чистым кислородом.
· В условиях индукции анестезии ксенон в смеси с кислородом 75 % на 25 % обладает некоторым стимулирующим действием на сердечно-сосудистую (тахикардия) и дыхательную системы (увеличение минутной вентиляции).

Анальгетические и наркотические свойства ксенона:

· Механизм наркотического действия ксенона до конца не выяснен:
· Смесь ксенон-кислород обладает более мощным анестезирующим и анальгезирующим эффектами, чем смесь закись азота ( N 2 O ) – кислород.
· Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) ксенона, необходимая для достижения наркоза, составляет 50 — 71 %. 30 % Xe в составе смеси с кислородом обладает анальгетеческим эффектом.
· Xe вызывает полную анестезию у людей и частичную – у крыс, кроликов, мышей и низших приматов.
· Хороший миорелаксант.
· В терапевтических концентрациях снижает уровень тревожности у людей.

Воздействие ксенона на нейроэндокринную систему:

· Отмечается ваготомический эффект Хе, связанный с уменьшением частоты сердечных сокращений до 55-60 ударов в минуту.
· Ксенон в концентрации 30-50-70 % не изменяет концентрацию в плазме крови дофамина и норадреналина (НА), однако уровень адреналина (А) падает во всех группах. В то же время закись азота и галотан повышают активность эфферентных симпатических нервов и концентрацию норадреналина в плазме. С другой стороны, по данным других авторов, описанным в работе, при различных оперативных вмешательствах ксенон в МАК 71 % увеличивает содержание НА и снижает уровень А в плазме крови. Концентрация дофамина при этом не меняется.
· В концентрациях 1/3-1/2-1 МАК ксенон вызывает падение содержания адреналина в крови.
· В субнаркотических концентрациях Хе снижает в плазме крови человека уровень гидрокортизона и повышает содержание инсулина.
· Хе снижает соматосенсорные потенциалы мозга, уменьшает, как и другие анестетики, корковые потенциалы, электрическую активность мозга.
· Соотношение Хе/О 2 (70/30) повышает по сравнению с аналогичной концентрацией закиси азота уровень в крови соматотропного гормона (СТГ) и соотношение СТГ/кортизол при оперативных вмешательствах.
· Хе повышает индекс СТГ/кортизол и снижает АКТГ/СТГ, что свидетельствует о преобладании анаболического эффекта ксенона на организм. Не влияет на уровни тиреотропного гормона (ТТГ), гормонов щитовидной железы (Т 3 , Т 4 ).
Влияние ксенона на систему крови:
· Влияние Хе на морфофункциональное состояние клеток системы крови мало изучено.
· Хе вызывает умеренный лейкоцитоз у людей.
· Ксенон не действует на содержание гемоглобина, гематокрит и биохимию крови .
· 1-часовая анестезия Хе/О 2 (70/30) не влияет на показатели крови у людей и крыс.
· 6 дней в атмосфере Хе приводят к снижению числа лейкоцитов и эритроцитов в периферической крови (на 30 % и 18 % соответственно) и содержания гранулоцитов в костном мозге (действие аналогично другим анестетикам).
· 6 суток в атмосфере Хе/О 2 (80/20) вызывает уменьшение числа эритроцитов на 18 %, лейкоцитов на 30 % и сегментоядерных нейтрофилов на 12 % .
· Хе уменьшает в крови уровни тромбоцитов на 30 %, лимфоцитов на 28-36 % в 60 % случаев, снижает также концентрацию сахара и калия.
· Ксенон несколько увеличивает массу и клеточность лимфоидных органов.

Клеточные эффекты ксенона:

· В 70 %-ной концентрации ксенон супрессирует широкий круг нейронов спинного мозга, осуществляя таким образом антиноцецептивную функцию через ингибиторные медиаторные системы и посредством прямого эффекта на нервные клетки.
· Ксенон образует клатраты со свободной внутриклеточной водой, что уменьшает подвижность ее молекул, а также белков.
· Xe блокирует деление эндотелиальных клеток через механизмы, связанные с внутриклеточноми ионами двухвалентного кальция.
· Хе влияет на мембраны клеток мозга, в частности, на биохимический состав и электрофизиологические свойства.
· Клеточные изменения под воздействием ксенона имеют обратимый характер.
Комментарии: таким образом, налицо компенсаторно-приспособительная реакция на экстремальный фактор, которая вызывает адаптацию мышей с последующим истощением и гибелью при длительном воздействии газа (по данным авторов, более 4-5 часов). Подобные эффекты позволяют считать ксенон потенциальным радиопротектором (поскольку вызывает гипоксию тканей) [Тестов Б.В. и др., 2000] и средством для гипобиоза. Однако не совсем понятно, какая стратегия адаптации (резистентная либо толерантная) превалирует в структуре клеточных эффектов ксенона.

Рецепторные эффекты ксенона:

· Механизмы реализации эффектов ксенона неизвестны.
· Ксенон — антагонист NMDA ( N — methyl — D — aspartate ) рецепторов [ Goto , 2000; Nagata e . a .. 2001] и не является агонистом ГАМК-ергических рецепторов [Goto, 2000].
Справка: постсинаптические NMDA рецепторы реализуют эффекты глутамата, N -метил- D -аспартата, L -аспартата. Активация рецепторов сопровождается повышением уровня внутриклеточного кальция, стимулирующего синтез внутриклеточного мессенджера, оксида азота ( NO ). Физиологическая роль NO связана с активацией гуанилатциклазы и повышением внутриклеточного уровня цГМФ, что реализуется, например, релаксацией гладкомышечных клеток. Гиперактивация NMDA -рецепторов высокими уровнями внеклеточных лигандов, нейродегенеративные процессы вызывают избыточную продукцию оксида азота, реализующего свои патологические эффекты на клетку через высокие уровни цГМФ, снижение концентрации АТФ через АДФ-рибозу, образование активных метаболитов, таких как пероксинитрит ( ONOO — ), гидроксильный радикал (ОН — ), супероксиданион [ Kobayashi e . a ., 1997; Tong e . a .,1998]. В свою очередь, они индуцируют перекисное окисление липидов мембран с образованием пероксидов, которые в 100 раз более токсичны, чем сам NO и его активные радикалы, что приводит к разрушению нервных и других типов клеток [ Kobayashi e . a ., 1997].
NMDA рецепторы выполняют ноцицептивную функцию [ Seltzer e . a .,1991], участвуют в образовании нейрональной сети, синаптической передачи импульсов, необходимых для обучения и формирования памяти. При патологии вовлечены в острые и хронические неврологические расстройства, психические заболевания, реализацию патологического болевого синдрома [Yamakura, Shimoji, 1999].
В печени биосинтез NO активируется при местном или системном воспалении, он связывается с гемом, активируя либо ингибируя такие ферменты, как гуанилатциклаза, циклооксигеназа, цитохром P 450. В иммунной системе активированные макрофаги высвобождают NO как цитотоксический и цитостатический агент, ингибирующий дыхательную цепь митохондрий, синтез ДНК и активность ферментов [ Kobayashi e . a ., 1997].
В связи с этим Xe может блокировать физиологическую функцию нейронов, гладкомышечных и иммунокомпетентных клеток, а также предупреждать свободнорадикальные механизмы их гибели при патологических состояниях.
· Xe в 100 %-ной концентрации (3,9 мМ), как и закись азота (29,2 мМ) обратимо увеличивают активность каналов рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) у млекопитающих. Оба агента повышают эффективность взаимодействия ГАМК с рецептором и таким образом способствуют ингибиторным эффектам ГАМК — ергической синаптической передачи.
· Ксенон при МАК=60 % не обладает измеримым эффектом на ГАМК-ергические ингибиторные постсинаптические токи (каналы) и не модулирует действие экзогенной ГАМК. Однако он заметно подавляет распространение потенциала возбуждения по постсинаптической мембране. Селективно подавляет токи, вызванные активацией NMDA -рецепторов и, в отличие от изофлурана, слабо влияет на alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)/kainate рецепторный комплекс.
· При изучении c — Fos экспрессии на нейронах коры мозга крыс показано, что Xe в 30 % и 70 % концентрациях, в отличие от закиси азота, подавляет индуцирующий экспрессию эффект кетамина, реализующийся побочным психотомиметическим действием.
Компенсаторно-приспособительные эффекты ксенона: · Профилактическое назначение Xe повышает в 1,36 раза радиорезистентность белых мышей при облучении в дозах 10,5 Гр и 14 Гр при мощности дозы 0,7 Гр/мин, зафиксированную по 30-суточной выживаемости и средней продолжительности жизни. · В субнаркотических концентрациях Xe оказывает антистрессорный эффект в отношении систем жизнеобеспечения человека.